เป็นที่ทราบกันดีว่าอาการซึมเศร้าเกิดขึ้นในครอบครัว ซึ่งบ่งชี้ว่าปัจจัยทางพันธุกรรมมีส่วนทำให้เกิดความเสี่ยงในการเกิดโรคนี้ อย่างไรก็ตาม การวิจัยเกี่ยวกับพันธุกรรมของภาวะซึมเศร้ายังอยู่ในช่วงเริ่มต้น และไม่ค่อยมีใครรู้แน่ชัดเกี่ยวกับพื้นฐานทางพันธุกรรมของโรค ซึมเศร้า การศึกษาชี้ให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงของยีนหลายตัวซึ่งแต่ละยีนมีผลเพียงเล็กน้อย รวมกันแล้วจะเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดภาวะซึมเศร้า